新聞網(wǎng)訊 近日，青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院林春華教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)圍繞ecDNA在尿路上皮癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究中取得重要進(jìn)展，在 Nature Reviews Urology 發(fā)表綜述，系統(tǒng)總結(jié)了染色體外DNA（extrachromosomal DNA, ecDNA）在尿路上皮癌中的作用機(jī)制及其臨床轉(zhuǎn)化潛力。該研究從基因組結(jié)構(gòu)的新視角出發(fā)，提出ecDNA是驅(qū)動(dòng)腫瘤進(jìn)化和治療抵抗的重要分子基礎(chǔ)，為精準(zhǔn)腫瘤學(xué)提供了新的理論框架。中國(guó)科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)所呂偉教授為本文的第一通訊作者；青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院林春華教授、北京大學(xué)第三醫(yī)院毛鳳彪教授為本文的共同通訊作者。
尿路上皮癌長(zhǎng)期以來(lái)以高異質(zhì)性和高復(fù)發(fā)率著稱(chēng)，其分子機(jī)制復(fù)雜且尚未完全闡明。近年來(lái)，ecDNA作為一種非染色體來(lái)源的基因擴(kuò)增形式，逐漸成為腫瘤研究的熱點(diǎn)。研究指出，在尿路上皮癌中，ecDNA存在于約36%的患者中，且在部分癌前病變階段已可檢測(cè)到，提示其可能在腫瘤早期發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。與傳統(tǒng)染色體擴(kuò)增不同，ecDNA具有獨(dú)特的生物學(xué)特性。由于缺乏著絲粒，ecDNA在細(xì)胞分裂過(guò)程中呈隨機(jī)分配，從而導(dǎo)致不同腫瘤細(xì)胞間致癌基因拷貝數(shù)顯著差異。這種非孟德?tīng)栠z傳模式使腫瘤能夠快速產(chǎn)生異質(zhì)性，并在治療壓力下實(shí)現(xiàn)快速進(jìn)化，促進(jìn)耐藥克隆的形成和擴(kuò)增。在功能層面，ecDNA不僅能夠高效擴(kuò)增致癌基因（如CCND1、ERBB2和MDM2），還可以通過(guò)重塑染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和增強(qiáng)子互作，顯著增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄活性。此外，ecDNA還與免疫逃逸相關(guān)，其存在往往伴隨著抗原呈遞能力下降和免疫抑制微環(huán)境的形成。在臨床轉(zhuǎn)化方面，ecDNA展現(xiàn)出重要應(yīng)用潛力。研究表明，ecDNA可通過(guò)尿液或血液進(jìn)行無(wú)創(chuàng)檢測(cè)，有望用于腫瘤早篩及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。同時(shí)，結(jié)合數(shù)字病理和人工智能方法，有望在常規(guī)H&E切片中推斷ecDNA狀態(tài)，為臨床提供更加便捷的檢測(cè)手段。盡管ecDNA研究前景廣闊，但其臨床應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括檢測(cè)方法標(biāo)準(zhǔn)化不足、形成機(jī)制尚不完全清楚以及缺乏針對(duì)ecDNA的臨床研究。未來(lái)，隨著多組學(xué)整合和空間技術(shù)的發(fā)展，ecDNA有望成為連接腫瘤進(jìn)化機(jī)制與臨床決策的重要橋梁。
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